诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

小小消毒卡1米之内全覆盖 “消毒神器”到底有没有用？******

　　“消毒神器”到底有没有用？

　　阅读提示

　　近段时间，不少商家推出多种号称能“杀菌消毒防疫”的消毒产品，包括除菌消毒卡、蓝光雾化消毒枪、空气消毒机等，这些“消毒神器”到底有没有用引发关注。

　　除菌消毒卡、蓝光雾化消毒枪、空气消毒机……近期，不少商家推出多种号称能“杀菌消毒防疫”的“神器”，令消毒类产品销量大幅上涨。

　　在一些“消毒神器”的宣传中，“1米范围内，360度覆盖”“纳米级雾化，超远射程，无死角消杀”“紫外线杀菌，臭氧消毒，新冠灭杀率99.99%”……类似神乎其神的描述随处可见。这些消毒产品是确有奇效，还是商家为了宣传而徒而搞的噱头？对此，记者进行了调查。

　　小小消毒卡，1米之内全覆盖？

　　“黑科技高效防护，降低孩子在幼儿园、学校等公共场所交叉感染的概率。”在某电商平台，一款月销量过万的空气消毒卡在商品详情页宣称 “戴在身上，1米范围内，360度覆盖，杀菌消毒持久力达两个月”。销售同款空气消毒卡的另一商家则称其为除菌率为99.99%的“空气口罩”。

　　一些消费者出于给自己或家人增加一重安全保障的心态购买空气消毒卡。而消毒卡的防护效果究竟如何，却难以有直观判断。商品评论中，不少消费者表示“不知道有没有用，图个心理安慰”，更有消费者直言“就当‘智商税’了”。

　　中国家用电器研究院健康家电检测中心对空气消毒卡进行的一项除菌效果试验显示，每片消毒卡所含的二氧化氯气体发生剂在3克～15克之间，在大多数日常生活环境中，达不到杀菌消毒的有效浓度。3立方米的试验舱内，距离空气消毒卡远的地方除菌率仅有9.75%，距离近的地方除菌率也只有12.13%。

　　由中国科学技术协会、国家卫生健康委等主办的科学辟谣平台此前也发布文章，明确指出“二氧化氯贴片可以在身体周围形成一个‘保护屏障’，辅助拦截病毒感染”为谣言。

　　蓝光喷雾，双管齐下除病毒？

　　酒精、84消毒液这些常见的消毒产品，如何发挥出更大的功效？在一些售卖消毒喷雾枪的商家口中，将这些液体放入喷雾枪的水箱后，通过高压空气泵和雾化喷头喷射，便能实现纳米级雾化输出，阻断气溶胶传播路径。不仅如此，多数喷雾枪还增添了蓝光功能，可以辅助“杀菌消毒”。

　　“这款蓝光消毒枪的前端配备了一个紫外线消毒灯。”据了解，蓝光和紫外线本属不同概念，某些消毒枪的宣传中却故意混淆二者，将紫外线的消毒原理用于宣传蓝光消毒枪。“紫外线灯消毒作用时间需要30多分钟，喷壶上的消毒灯简直就是智商税”“这就是电动喷雾带了蓝色LED灯，要是想省力也能买”……对于蓝光消毒，不少消费者并不买账。

　　“‘蓝光消毒喷雾’是一种并不靠谱的概念，指望用这种产品上的蓝光杀灭新冠病毒难以实现。直射还可能对人的眼睛、皮肤等造成伤害，有比较大的安全隐患。”家电行业分析师梁振鹏说。

　　此外，如果使用消毒枪喷洒酒精，则可能更多一重安全风险。消防人员提醒，此时恰逢冬季，羽绒服、化纤材质等衣物易摩擦产生静电，大面积喷洒雾化后的酒精充分接触氧气，很容易被点燃起火，故选购、使用此类产品均需谨慎。

　　“空间防护盾”，家电新蓝海？

　　居家期间，“如何给家中空气杀菌消毒”成了消费者关注的问题。新的消费需求催生了家用消毒电器市场，以空气消毒机为代表的消毒家电日渐走俏。

　　紫外线消毒、臭氧消毒、光触媒消毒、等离子消毒……在对空气消毒机的产品介绍中，“空间防护盾”“防护无死角”是空气消毒机的宣传亮点所在。面对市场规模持续增长的空气消毒机，有分析认为，这将是家电行业的一片新蓝海。

　　不过，作为一种新兴产品，家用空气消毒机效果如何尚待市场检验，市面上产品质量良莠不齐。应按照消毒产品进行管理的空气消毒机，许多在上市销售前甚至未经过卫健委审核备案。

　　面对众多家电品牌纷纷入局消毒电器行业，中国家用电器商业协会秘书长张剑锋表示，尽管短期内这些产品确实能吸引消费者眼球，但若在国家或行业标准尚未明确的前提下夸大宣传，一旦产品达不到所宣传的效果，反倒会给品牌形象带来伤害，家电行业应本着规范有序的理念运行。

　　居家防疫，需多些科学和理性

　　在电商平台不少“消毒神器”的问答中，都有消费者有关产品“是否是智商税”的提问。而使用过的消费者对此也是体验迥异，有人认为有用，起码花钱买到了安全感；有人则认为全然无用。面对五花八门的“消毒神器”，如何才能不被收“智商税”？

　　梁振鹏认为，如果家用消毒电器号称能杀死新冠病毒，消费者可能要对宣传的真实性画一个问号，因为病毒本身在不断变异，很难确定某种消毒方式是否一直有效。至于“除菌率达99.99%”等宣传用语，也需要进一步解释说明去除的是哪些种类的细菌，刻意扩大概念可能涉及虚假宣传。

　　“从商家角度来讲，某一品类的消毒产品要想获得消费者信任，首先要保证产品质量，其次要遵守相关国家标准。另外，在营销层面也要谨慎宣传。如果一定要将消毒效果作为卖点，那么所宣传内容必须要以有资质的权威部门出具的检测证明为依据，不能夸大其词，欺骗、误导消费者。”张剑锋说，对消费者而言，居家防疫，也需要多些科学和理性。